Fallbericht: metastasierendes Mammakarzinom

SAMO – Interdisziplinäres Seminar über Brustkrebs
Falldiskussionen ermöglichen eine Reflexion über die Anwendung unseres bisherigen und neuen wissenschaftlichen Wissens und zeigen, wie unterschiedlich sich unsere Patienten und die behandelnden Ärzte verhalten. Ideen und Wissen von verschiedenen Gesprächspartnern können neue, ergänzende und wichtige Aspekte hervorbringen. Im Folgenden wird die Krankengeschichte einer Patientin mit erwarteten und unerwarteten Ereignissen in ihrem Krankheitsverlauf diskutiert.

Im November des letzten Jahres fand im Rahmen der „SAMO-Workshops“ (www.samo-workshop.ch) das zweite Seminar über Brustkrebs statt. Es beinhaltete Vorträge über Epidemiologie, Chirurgie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, über neue Strategien in der Radioonkologie, Schwierigkeiten in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms, die Pathologie des Mammakarzinoms, über die Frage, wie man Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom nach adjuvanten Therapien behandeln sollte, und über die Fertilitätsthematik bei Brustkrebs. Zwischen den Vorträgen wurden diverse, zum Teil illustrative Fälle zu den Themen vorgestellt.

Komplexer und doch alltäglicher Fall zum Thema des metastasierenden Mammakarzinoms

Ich möchte die Geschichte einer Patientin erzählen, die zu reger Diskussion Anlass gab und vielschichtige Fragen in Entscheidungsprozessen der Behandlung aufgeworfen hat: Die Patientin musste 1996, als sie 58-jährig war, wegen eines 2,6cm grossen, wenig differenzierten invasiv duktalen Mammakarzinoms mit dermaler Lymphangiosis carcinomatosa operiert werden. Es wurde eine Mastektomie mit axillärer Lymphonodektomie durchgeführt. Zehn von 30 Lymphknoten waren tumorbefallen. Die Hormonrezeptoren waren positiv (ER-positiv und PR-positiv). Es wurde eine Silikonprothese implantiert. Als adjuvante Therapie erhielt die Patientin 1997 4 Zyklen Epirubicin und Cyclophosphamid (EC) gefolgt von 3 Zyklen Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil (CMF). Die genannte Chemotherapie wurde im Rahmen des Studienprotokolles IBCSG 14-93 verabreicht.¹ Von 1997 bis 2001 nahm die Patientin Tamoxifen als adjuvante Hormontherapie ein. Nach vier Jahren musste die Therapie wegen vaginaler Blutungen abgebrochen werden. Wiederholte Kürettagen zwischen 2001 und 2003 brachten keine malignen Zellen ans Licht.

Das Auftreten eines invasiven Endometriumkarzinoms ist bei Einnahme von Tamoxifen im Vergleich zu einer Therapie mit einem Aromatasehemmer höher. In der BIG-1-98-Studie und in der ATAC-Studie, die adjuvante Hormontherapien mit Tamoxifen und Aromatasehemmern vergleichen, beträgt die Häufigkeit von Endometriumkarzinomen bei Anwendung von Tamoxifen zwischen 0,4% und 0,8% (ATAC) im Gegensatz zu der Häufigkeit bei Anwendung eines Aromatasehemmers von 0,2%.^{2, 3}

Bei einer erneuten vaginalen Blutung im Jahr 2005 musste die Diagnose eines invasiven Endometriumkarzinoms gestellt werden. Postoperativ ergab sich folgende Histologie und folgendes Stadium: FIGO IIIA, pT3a, pN0 (0/25), G3, 90% gemischtes, partiell wenig differenziertes, klarzelliges und seröses Adenokarzinom mit soliden Komponenten, 10% partiell endometroides Adenokarzinom. Präoperativ konnte ein CA125 von 150kU/l gemessen werden. Es entzieht sich meiner Kenntnis und auch der Kenntnis der Diskussionsgruppe, ob und wie häufig der genannte Histologietyp in Studien mit Tamoxifen beobachtet wurde.

Für das Endometriumkarzinom wurde eine adjuvante Chemotherapie mit Carboplatin und Taxol (6 Zyklen), kombiniert mit einer perkutanen Radiotherapie und einer Brachytherapie, durchgeführt. Posttherapeutisch hat sich der Tumormarker CA125 normalisiert. Obschon aus der Literatur nicht geklärt ist, welchen Nutzen das Messen des Tumormarkers in der Nachkontrolle von der Patientin hat, wurde er gelegentlich gemessen. 2007 hat er sich verdoppelt (von 15 auf 30kU/l). Zeitgleich entwickelten sich Schmerzen im Bereich der Silikonprothese, die seit längerer Zeit nicht mehr an der Ursprungslokalisation war. Die durchgeführte Staginguntersuchung mit einer Computertomografie von Thorax und Abdomen zeigte ein tumoröses Geschehen einerseits in der ventralen Thoraxwand und andererseits, mit dieser in Verbindung stehend, eine Pleurakarzinose rechts über eine Pleurafläche von ca. 30cm mal 20cm. Im Bereich der dritten bis fünften Rippe konnte eine Knocheninfiltration verzeichnet werden. Bioptisch zeigte sich ein invasives solides Karzinom mit starker Östrogen- und Progesteronrezeptor-Positivität (70–100%). Die Proliferationsfraktion betrug 10%, der Hercep-Test zeigte einen Score 0, negativ. Morphologisch schienen Metastasen des Endometriumkarzinomes als sehr unwahrscheinlich. Das nun rezidivierte Mammakarzinom wurde auf Grund der nicht sehr hohen Proliferationsfraktion als langsamer wachsend eingestuft als das Karzinom mit dem Profil von 1997.

Wie ist nun die Prognose der Patientin?

Verschiedene Faktoren können beigezogen werden, um die Antwort auf diese Frage zu beleuchten (Tab. 1). Zur Festlegung des therapeutischen Konzeptes muss die Frage nach den prognostischen Faktoren mit spezifischen Aspekten von zur Verfügung stehenden Therapien korreliert werden. So ist zudem zu überlegen, welche prädiktiven Faktoren für die Chance auf das Ansprechen einer Therapie vorhanden sind (Abb. 1).

Die Patientin hatte überwiegend prognostisch gute Faktoren (in Tab. 1 grün). Ein prognostisch schlechter Faktor (in Tab. 1 rot) war die Tatsache, dass zu diesem Zeitpunkt doch schon verschiedene Therapien durchgeführt worden waren. Bei der seit der operativen Entfernung der Silikonprothese asymptomatischen Patientin stand eine lokale Bestrahlung zur Diskussion. Es wurde davon abgesehen, da die Patientin eine Bestrahlung ablehnte und ein ungewisses Radiotoxizitätsrisiko bei einseitig ausgedehnter Pleurakarzinose bestand. Eine gezielte sys-temische Therapie im Sinne eines nicht- steroidalen Aromatasehemmers (Anastrozol) wurde 2007 begonnen. Die Chance für das Ansprechen auf diese Therapie liegt in der vorliegenden Situation bei über 50%. Im Verlauf zeigten sich bildgebend mehrere asymptomatische Knochenmetastasen (LWK 1 und 3, BWK 8 und 9 und die bekannten Rippen). Der messbare Tumor im Bereich der Thoraxwand war stabil.

Der Einsatz eines Bisphosphonates kam neu hinzu. Nach 15 Monaten Therapie mit dem nichtsteroidalen Aromatase hemmer war klinisch ein stabiler und asymptomatischer Verlauf zu verzeichnen. In der Computertomografie konnte eine leichte Tumorprogression registriert werden (Abb. 2a). Diese gab Anlass, um auf einen steroidalen Aromatasehemmer (Exemestan) zu wechseln. Die Lage erforderte keine aggressive, schnelle und toxische Therapie. 2009 war der Tumor langsam progredient, mit kutanen Tumorherden im Bereich der Mastektomienarbe und Lymphknotenmetastasen bis 2cm links axillär bei stabilen und nach wie vor asymptomatischen Knochenmetastasen unter der Bisphosphonattherapie.

Zunehmend zeigten sich mögliche Nebenwirkungen der aromatasehemmenden Therapie mit operationsbedürftigen Karpaltunnelsyndromen beidseits und schnellenden Fingern. Nun stellte sich erneut die Frage nach einer weiteren Therapie. Einerseits bestand eine lokale, kutane Progredienz, andererseits gab es Hinweise auf eine systemische Progredienz. Das Diskussionsforum äusserte unterschiedliche Meinungen. Die meisten Teilnehmer befürworteten nun eine lokale radiotherapeutische Behandlung. Die Patientin erhielt damals aber eine Chemotherapie, in der Hoffnung auf ein systemisches Ansprechen. Bei immer noch relativ langsamem Tumorwachstum erhielt sie eine Therapie mit Capecitabin und Vinorelbin, die keinen Haarausfall verursacht, was für die Patientin Bedingung war, und in der Regel wenig toxisch ist. Die äusserst gut tolerierte Therapie führte zu einem gemischten Ansprechen. Die pleuralen Herde und der Tumor in der Thoraxwand wurden praktisch vollständig regrediert (Abb. 2b). Die kutanen Herde waren zum Zeitpunkt der Konferenz eher progredient. Sie waren auf ein Areal von ca. 10cm x 10cm verteilt.

Der nächste Schritt könnte sein, der Patientin eine lokale kutane Bestrahlung zu empfehlen. Eine palliative Radiotherapie sollte befürwortet werden, um zukünftig pflegerische Probleme zu vermeiden und um bei weiterer Tumorprogredienz ein akzeptables nun noch kleines Bestrahlungsareal zu nutzen. Der Einsatz von Tamoxifen kann noch einmal diskutiert werden. Tamoxifen hatte die Patientin bis 2001 vier Jahre lang im adjuvanten Setting eingenommen. Die Ansprechchance wird realistischerweise unter 30% liegen.⁴ Eine aggressive, nebenwirkungsreiche Therapie möchte man, wenn das irgendwie möglich und vertretbar ist, vermeiden.

Welche therapeutischen Optionen bestehen, wenn das „Target“ fehlt oder verloren geht?

Für die mittlerweile schwer vorbehandelte Patientin wird die Therapieauswahl immer kleiner. Einerseits könnten Rebiopsien durchgeführt werden, um Tumorcharakterveränderungen therapeutisch nutzen zu können und um unnötige gezielte Therapien zu vermeiden. Es gibt Serienanalysen von Tumorbiopsien, die zeigen, dass 17 bis 33% der Mammakarzinome ihr Hormonrezeptorprofil im Krankheitsverlauf ändern können.^{5, 6} Welche therapeutischen Konsequenzen aus diesen Veränderungen gezogen werden sollten, ist nicht geklärt. Bis jedoch mehr Wissen über die Bedeutung der Rezeptormutationen vorliegt, scheint es pragmatisch zu sein, die Therapien dem „Target“ entsprechend anzupassen. Wenn kein Target vorhanden ist oder sich klinisch eine Resistenzentwicklung zeigt, stellt sich die Frage nach weiteren ungezielten Therapien, wie Chemotherapien. Es gibt keine Daten, die eine signifikant bessere Wirksamkeit in Bezug auf das Gesamtüberleben mit Polychemotherapien im Gegensatz zu Monotherapien bestätigen. Man ist nicht gezwungen, Polychemotherapien von höherer Toxizität einzusetzen. Anders könnte in Zukunft z.B. das nebenwirkungsarme Bevacizumab, ein Angiogenesehemmer, eingestuft werden. Zurzeit ist Bevacizumab in Phase-III-Studien nur in der Erstlinientherapie geprüft worden. In zum Teil noch unveröffentlichten Zusammenfassungen zeigen sich signifikante Verlängerungen der progressionsfreien Zeiten, wenn eine Chemotherapie (Capecitabin, Taxane oder Anthrazykline) in Kombination mit Bevacizumab anstatt alleine verabreicht wird (Tab. 2). Es wird sich hoffentlich zeigen, wie gut Bevacizumab als Chemotherapiepartner bei vorbehandelten Mammakarzinompatienten ist.

Wir können also sehen, dass es in der Behandlung von Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom auf das Zusammenspiel von Tumorcharakter, Zweiterkrankungen, Nebenwirkungen von Therapien, Resistenzentwicklung, individuellen Wünschen und Plänen der Patienten und von neuen therapeutischen Optionen am Horizont ankommt.

Referenzen: